本故事产生在清代末年，靖王爷(徐连生 饰)（徐连升(- 饰) 饰）为救爱女（朱亚娜 饰）人命，不可不病急乱投医，找来了沧州的乡下郎中喜来乐(李保田 饰)（李保田 饰）。没想到被宫里太医王天和(杜雨露 饰)（杜雨露 饰）中断为尽症的格格(朱雅娜 饰)，喜来乐竟用奇招救活。喜来乐本是与世无争，底子不想留在京城这个是非之地，但天意弄人，靖王爷不单用计把他留下，更是把他全家老小和沧州的“一笑堂”搬来京城。从此一贯傍若无人的王太医就与喜来乐结下了梁子，屡屡对喜来乐暗下毒手。命大的喜来乐不单常常躲过暗害，更是凭仗自创的偏方怪招在京城获取了神医的名号。靖王爷为了让喜来乐安心留在京城，更是把他在沧州的老相好孀妇赛西施(沈傲君 饰)（沈傲君 饰）和她的店“食为天”搬到了“一笑堂”的对面。喜来乐爱吃醋的妻子胡氏(梁丽 饰)（梁丽 饰）本就是个不好惹的母大虫，赛西施的到来，更是惹得他们全家天天鸡犬不宁。喜来乐的名看越来越大，甚至获取了天子和慈禧(宋晓英 饰)的欣赏，王太医也攥紧...
